特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种以肺泡上皮细胞反复损伤、成纤维细胞异常活化与胶原过度沉积为特征的致死性间质性肺疾病。由于病因复杂且难以逆转，目前临床药物（如吡非尼酮、尼达尼布）仅能延缓病情进展。近年来，RNA干扰（RNAi）技术凭借其精准的基因沉默效应，为IPF的分子靶向治疗提供了新的解决方案。
以DOTAP/siSmad4为代表的脂质递送系统，正在推动RNA干扰疗法在肺纤维化中的转化应用。结合中新康明的高纯度脂质原料、先进的制备工艺与仿生化递送经验，DOTAP/siSmad4@EM有望成为IPF乃至其他肺部慢性疾病（如COPD、ARDS、病毒性肺损伤）的核心治疗平台。
在此领域中，阳离子脂质DOTAP与小干扰RNA（siRNA）形成的复合载体体系（DOTAP/siRNA）成为研究热点。特别是靶向Smad4基因的siRNA（siSmad4），可高效阻断TGF-β/Smad信号通路，从根源上抑制纤维化进程。
一、DOTAP/siSmad4脂质复合物：机制与优势
DOTAP是一种经典的阳离子脂质，具有优异的核酸复合能力和膜融合特性。在制备过程中，DOTAP与siSmad4通过静电作用形成稳定的纳米复合颗粒，有效保护siRNA免受核酸酶降解，并促进其跨膜转运与胞内释放。
研究表明，DOTAP/siSmad4体系可显著降低肺组织中Smad4 mRNA与蛋白表达，从而下调α-SMA、COL1A1等纤维化相关基因水平。动物实验进一步验证，该体系能有效减轻肺组织胶原沉积，抑制成纤维细胞活化，改善肺顺应性，实现显著的抗纤维化效果。
相较于裸siRNA或未修饰脂质体系，DOTAP/siSmad4的优势主要体现在：
稳定性提升：DOTAP形成致密复合结构，有效防止siRNA在体液中降解；
高效递送：阳离子表面促进与细胞膜负电性结合，实现高效内吞；
靶向积聚：粒径适中（约100–150 nm），有利于肺组织被动靶向与滞留；
生物相容性好：DOTAP降解产物安全、代谢明确，适合长期使用。
二、仿生DOTAP/siSmad4@EM系统的增强性能
在传统DOTAP/siSmad4基础上，研究人员进一步构建了仿生外泌体膜包覆体系（DOTAP/siSmad4@EM）。该系统利用天然外泌体膜的免疫逃逸与同源靶向特性，在保持DOTAP高效递送优势的同时，大幅提升了体内循环时间与肺组织靶向性。
具体而言，外泌体膜层能：
避免血清蛋白吸附，降低网状内皮系统清除；
模拟天然细胞外囊泡，实现对炎症区域的特异性富集；
改善肺泡上皮细胞摄取效率，增强siSmad4的生物利用度。
因此，DOTAP/siSmad4@EM体系在动物模型中表现出更强的抗纤维化疗效与更优的安全性，为RNAi治疗IPF提供了新的仿生化解决路径。
三、DPPC-胆固醇复合脂质体的辅助作用
为了进一步提升DOTAP复合体系的结构稳定性与生物兼容性，研究中常引入DPPC与胆固醇共同构建脂质体骨架。
DPPC是肺表面活性脂质的主要成分，具有优异的膜稳定性与肺组织亲和性；而胆固醇则可增强膜刚性与抗氧化能力。将DOTAP与DPPC-胆固醇共组装，可：
提高纳米复合物在肺环境中的结构完整性；
降低DOTAP的潜在毒性；
延长siRNA在肺部的滞留与作用时间。
这种混合脂质体系在siRNA递送、抗纤维化与炎症调控中均表现出良好的协同效应。
四、中新康明：从原料到中试的全流程赋能
作为国内领先的脂质与纳米药物递送材料供应商，中新康明在RNA药物、疫苗及靶向治疗领域建立了完整的原料-处方-工艺一体化服务体系。
1. 公斤级原料供应
中新康明可提供高纯度DOTAP与DPPC-胆固醇复合脂质体原料，满足从实验室研究到中试放大的各阶段需求：
≥99%纯度（经HPLC认证）；
可定制不同烷基链长度或阳离子密度的DOTAP衍生物；
GMP兼容生产与批次稳定性控制。
2. 处方优化与靶向开发
针对DOTAP/siSmad4及其衍生系统，中新康明可提供：
不同比例DOTAP:DPPC:Chol处方筛选；
siRNA包封率与释放曲线优化；
仿生外泌体膜（EM）修饰与靶向性验证；
粒径、电位、PDI等关键参数优化。
3. 工艺开发与中试放大
依托先进的微流控制备与膜水化-超声工艺平台，中新康明可实现：
从mg级到kg级的快速放大；
批间一致性与工艺重现性控制；
提供粒径、Zeta、电镜形貌及稳定性全套质控数据；
为药企IND申报提供工艺验证支持。
文献引用：利用基于外泌体的纳米支架实现肺成纤维细胞特异性 siRNA 递送以治疗特发性肺纤维化
摘要：特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性肺部疾病，会导致间质性炎症、肺损伤以及最终危及生命的并发症。在众多病理因素中，Smad4 是参与 IPF 进展和恶化的关键分子。它介导 Smad2/Smad3 复合物的核转移，并启动促进纤维化的基因转录。因此，通过小干扰 RNA（siRNA）抑制肺成纤维细胞中 Smad4 的表达可能是治疗 IPF 的一种有前景的策略。在此，我们通过阳离子脂质 DOTAP 工程化外泌体膜（EM）来负载针对 Smad4 的 siRNA（DOTAP/siSmad4@EM），并研究了其通过肺部给药在小鼠模型中对肺成纤维细胞的特异性递送以治疗 IPF 的效果。作为参考纳米支架，还制备了由阳离子脂质 DOTAP 和 siRNA 组成的 DOTAP/siSmad4 以及负载 siSmad4 的未修饰脂质复合物（脂质体复合物，纳米颗粒 DOTAP/siSmad4@lipo，由脂质体复合物与 DPPC-胆固醇脂质体融合而成）。结果表明，DOTAP/siSmad4@EM 在小鼠肺成纤维细胞中表现出更高的细胞摄取率和基因沉默效率。与两个参考纳米支架相比，此外，体内实验结果表明，DOTAP/siSmad4@EM 能够显著下调 Smad4 表达，增强抗纤维化效率。此外，DOTAP/siSmad4@EM 具有出色的生物相容性，在支气管肺泡灌洗液中细胞因子水平低，在肺部区域的促炎反应也低。综合来看，我们的研究结果表明，通过肺部给药 DOTAP/siSmad4@EM 特异性抑制肺成纤维细胞中 Smad4 表达是一种很有前景的治疗肺纤维化的疗法，能够安全有效地作用于靶向作用部位。
五、结语
DOTAP/siSmad4脂质复合物的研究不仅拓宽了RNA药物的临床应用边界，也验证了阳离子脂质在基因治疗中的巨大潜能。
凭借公斤级脂质供应、处方优化、工艺开发与中试放大的全链条能力，中新康明正助力全球科研与药企加速RNA递送体系的创新落地，推动特发性肺纤维化等顽疾治疗进入精准化与高效化的新阶段。
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