随着反义寡脱氧核苷酸（ODN）、siRNA、mRNA 以及质粒 DNA（pDNA）等核酸类药物的快速发展，脂质纳米颗粒（LNP）和脂质体递送系统已成为核酸药物临床转化的核心技术。然而，传统方法在封装 ODN 或 pDNA 时常面临 封装效率低、颗粒不稳定、体内药代动力学差、毒性高 等关键技术瓶颈。尤其是使用季铵类阳离子脂质时，虽然有助于核酸结合，但往往在静脉给药中表现出显著毒性。
针对行业难题，中新康明基于 DOTAP（1,2-二油酰基-3-三甲基氨基丙烷）阳离子脂质，成功开发出一套新型脂质体配方工艺，在高封装率、高稳定性与良好体内表现之间实现突破性平衡。作为国内领先的脂质原料供应商与 LNP/CDMO 服务平台，中新康明确保 DOTAP 从原料到配方，从检测到注册，从实验室到商业化生产全链路可控，助力更多核酸药物进入临床与市场。
01 新型 DOTAP 基脂质体配方工艺：突破传统封装瓶颈
传统将 ODN 或 pDNA 封装入脂质体的方法，通常存在以下问题：
封装效率极低，难以满足治疗剂量
颗粒不稳定，易聚集或降解
体内循环时间短
阳离子脂质毒性高，限制临床使用
借鉴 DODAP 用于稳定反义脂质颗粒（Stable Antisense Lipid Particles, SALP）的工艺原理，新工艺的成功关键在于 可离子化阳离子脂质、乙醇体系、酸性条件与 PEG 脂质协同作用。
中新康明基于 DOTAP 的结构特性进行了大量优化研究，形成适用于 DOTAP 的 新型 SALP 类工艺体系，具备以下优势：
① 乙醇参与的缓冲体系显著提高封装能力
需要 高达 40%（v/v）乙醇，打破传统水相体系限制
增强 DOTAP 对核酸的瞬时复合能力
大幅提升核酸负载效率（理论可达 0.15–0.25 g ODN/g 脂质）
② 在酸性条件下进行 DOTAP 质子化，提高核酸相互作用
DOTAP 在 pH 3–5 条件下带强正电荷，能更高效捕获聚阴离子 ODN/pDNA，提高封装效率。
③ PEG 脂质防止聚集，确保颗粒均一性
中新康明在大量实验中证明：
PEG-DMG 或 PEG-DSPE 的引入
可有效防止 DOTAP–核酸聚集导致的沉淀
最终形成粒径 80–140 nm 的单层或少层囊泡
该颗粒结构与 SALP 相似，是核酸体内递送的理想载体。
④ 封装效率可达 70%
通过：
核酸酶保护实验
31P NMR
Cryo-EM
等检测，中新康明验证了 DOTAP 新型工艺的可靠封装性能。
⑤ 循环寿命显著延长
与：
游离核酸
DOTAP/核酸复合物
季铵脂质制备的传统 LNP
相比，新工艺制备的 DOTAP 脂质体在小鼠体内循环时间显著延长，表明其 更接近临床可用的核酸药物递送系统。
02 中新康明提供的大包装 DOTAP 原料体系：稳定、安全、可追溯
为满足核酸药物产业化的需求，中新康明构建了 公斤级–百公斤级 DOTAP 生产线，覆盖：
DOTAP 脂质原料（高纯度，高收率）
GMP 车间生产
完整 COA（分析报告）
全套质量与安全评估
我们的 DOTAP 供应优势：
✔ 批次稳定性强
HPLC、NMR、LC-MS 等严格把控纯度与结构一致性。
✔ 低杂质、低内毒素
满足 LNP/mRNA 疫苗、寡核苷酸药物等高标准要求。
✔ 可提供 kg–百 kg 级定制包装
满足从IND前研究到商业化生产的全阶段。
03 新型 DOTAP 工艺相关的检测与验证服务
为了保证客户项目能够顺利进入临床，中新康明建立了专门的 LNP 质量与检测平台，可提供包括但不限于：
1. 封装效率检测
Ribogreen（RNA）
OliGreen（ODN）
PicoGreen（pDNA）
酶保护实验
2. 颗粒特征表征
粒径、PDI（DLS）
Zeta 电位
冷冻电镜 Cryo-EM
31P NMR
3. 稳定性研究
加速稳定性
长期稳定性
乙醇残留、pH 变化、粒径漂移分析
4. 体外释放行为检测
包括：
缓冲系统释放
血浆稳定性
FBS、腹水、细胞实验响应
5. 体内评价平台
我们协助客户进行：
药代动力学
体内荧光标记示踪
组织分布
毒理学初筛
04 DOTAP 商业化 CDMO：从配方开发到注册申报的全链路服务
中新康明的核心竞争力不仅仅在于提供 DOTAP 原料，更在于能够从研发到临床的每一个阶段为客户提供支持。
✔ 1. 配方开发服务
DOTAP 比例优化
PEG 脂质筛选
乙醇含量模型优化
pH 梯度构建
ODN/pDNA 不同结构适配
✔ 2. 工艺开发与放大
我们可实现：
实验室规模（2–50 mL）
中试规模（0.5–20 L）
商业化规模（≥100 L）
支持客户选择：
T-mixing
Microfluidic
Ethanol injection
等不同设备路线。
✔ 3. 质量体系 & CMC 支持
提供 IND/NDA 所需的全部关键资料：
工艺流程图
杂质谱
批记录
工艺验证
稳定性研究
分析方法建立与转移
✔ 4. 注册与国际法规支持
为客户提供：
CDE 注册支持
FDA/EMA IND 申报材料准备
完整 DMF（药物主文件）
审评答疑支持
确保 DOTAP LNP 项目顺利进入临床。
05 结语：推进 DOTAP 配方革新，加速核酸药物商业化
稳定反义脂质颗粒（SALP）类配方工艺为核酸药物提供了更高的封装效率、更好的稳定性以及更长的体内循环寿命。中新康明基于 DOTAP 研发出适合其结构特性的全新工艺体系，构建了从原料到配方、从检测到注册、从实验室到商业化的完整服务生态。
未来，中新康明将持续深耕 DOTAP/DODAP/DODMA 等阳离子脂质与可离子化脂质体系的研究，推动 LNP 技术在反义药物、mRNA 疫苗、基因治疗等领域的广泛应用，为全球创新药物研发加速赋能。
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